Philipp Melanchthon wohnte seit seiner Ankunft in Wittenberg 1518 auf dem Grundstück in der heutigen Collegienstraße 60. Ursprünglich lebte er dort in einem schlichten Fachwerkhaus, zuerst als Junggeselle, ab 1520 dann zusammen mit seiner Frau. Der sächsische Kurfürst Johann Friedrich hatte erkannt, dass er einem der wichtigsten Professoren seiner Universität eine ordentliche Bleibe bieten musste, um ihn in der Stadt und damit an der Hochschule zu halten. 1535 erteilte der Kurfürst den Auftrag für ein neues Haus, ein Jahr später wurde mit den Arbeiten begonnen. 1539 war das Haus fertig, es bot Familie Melanchthon und ihren zahlreichen Gästen viel Platz. Bis heute ist das Melanchthonhaus ein architektonisches Kleinod. Das Bauwerk mit dem markanten Giebel gilt als eines der schönsten Häuser der Stadt.
1845 erwarb der preußische Staat das Melanchthonhaus und ließ 1898/99 das Studier- und Sterbezimmer historistisch herrichten. 1954 wurde im Melanchthonhaus ein Heimatmuseum eingerichtet, 1967 wurde es zur Melanchthon-Gedenkstätte. Derzeit ist das Melanchthonhaus wegen umfassender Sanierung- und Erweiterungsarbeiten geschlossen. Das Museum wird ab Mitte 2012 wieder eröffnet sein.

Das Generalthema der neuen Dauerausstellung lässt sich mit den Worten »Melanchthon und sein Haus« umschreiben. Das wichtigste Objekt wird das Haus selbst sein. Das Gebäude wurde über die Jahrhunderte baulich nur geringfügig verändert. Die Räume können noch heute so erlebt werden wie sie seit jeher waren. Die Besucher werden das Haus weitgehend frei von Objekten und gestalteter Ausstellung wahrnehmen und seine Aura erleben können. Bauforschungen der jüngeren Zeit ermöglichen die Lokalisierung von Küche und Esszimmer der Familie Melanchthon sowie den ursprünglichen Verlauf der Treppe. Informationen über Philipp Melanchthon als Mensch, Ehemann und Familienvater werden für die Besucher in moderner Form visualisiert. Das Herzstück des Rundgangs durch das Melanchthonhaus bleibt das Studier- und Sterbezimmer des Gelehrten mit seiner historistischen Ausstattung. In einem neuen Gebäude entstehen rund 250 Quadratmeter zusätzliche Ausstellungsflächen. In diesen Räumen wird Philipp Melanchthon mit seinem vielfältigen Werk im Mittelpunkt stehen: der Gelehrte und Reformator, der Außenminister der Reformation, der Verfasser des Augsburger Bekenntnisses.